Obat Antimikroba Dalam Melawan Resistensi Antimikroba

Obat Antimikroba Dalam Melawan Resistensi Antimikroba – Pecahnya resistensi antimikroba, bersama dengan kurangnya obat antimikroba yang baru dikembangkan, merupakan sinyal yang mengkhawatirkan bagi perawatan kesehatan manusia dan hewan di seluruh dunia. Pemilihan rejimen dosis rasional untuk obat antimikroba tradisional berdasarkan prinsip farmakokinetik/farmakodinamik serta pengembangan antimikroba baru yang menargetkan target bakteri baru atau mekanisme resistensi merupakan pendekatan kunci dalam mengatasi AMR.

Obat Antimikroba Dalam Melawan Resistensi Antimikroba

agion-tech – Selain resistensi tingkat seluler (yaitu, mutasi dan transfer gen horizontal penentu resistensi), resistensi tingkat komunitas (yaitu, bilofilm dan persisten) juga merupakan masalah yang menyebabkan kesulitan terapi antimikroba. Oleh karena itu, strategi anti-resistensi dan antibiofilm saat ini menjadi pusat penelitian untuk memerangi resistensi antimikroba.

Baca Juga : Bagaimana Lapisan Antimikroba Membunuh Patogen

Meskipun nanopartikel logam dapat membunuh bakteri dan menghambat pembentukan biofilm, toksisitasnya masih menjadi tantangan besar untuk aplikasi klinisnya. Kesimpulannya, penggunaan rasional antimikroba yang ada dan penggunaan kombinasi strategi baru memerangi resistensi antimikroba adalah jaminan kuat untuk melestarikan obat antimikroba ampuh untuk manusia dan hewan.

Resistensi antimikroba (AMR) adalah salah satu ketakutan utama terhadap kesehatan manusia dan hewan di seluruh dunia. Penggunaan obat antimikroba pada manusia atau hewan mengakibatkan munculnya dan penyebaran bakteri resisten, dan penggunaan yang berlebihan atau penyalahgunaannya memperburuk situasi ini. Oleh karena itu, penting untuk secara simultan melestarikan antimikroba yang efektif selama mungkin serta terus menggunakannya untuk layanan kesehatan manusia dan hewan ( Chang et al., 2015 ).

Penyebaran AMR belum disejajarkan dengan pengembangan antimikroba baru. Hal ini disebabkan proses penemuan obat dan uji klinis antimikroba baru membutuhkan waktu yang lama, dan hanya beberapa agen baru yang baru-baru ini disetujui untuk digunakan. Situasi ini mendorong upaya untuk mengembangkan alternatif antimikroba tradisional, seperti yang dijelaskan dalam ulasan kami sebelumnya.

Namun, beberapa alternatif hanya digunakan untuk pencegahan infeksi bakteri (misalnya, vaksin); beberapa menunjukkan efek tidak langsung terhadap patogen (misalnya, imunomodulator, enzim pakan); beberapa dari komposisi kompleks (misalnya, probiotik, ekstrak tumbuhan), sehingga efeknya sangat bervariasi; dan peptida antimikroba, seperti salah satu bakteriosin, lantibiotik, telah dilaporkan menyebabkan resistensi bakteri.

Dalam ulasan ini, kami secara singkat fokus pada agen antimikroba lama dan baru dalam mengatasi AMR. AMR terjadi pada dua tingkat, resistensi tingkat seluler (mutasi dan transfer gen horizontal (HGT) penentu resistensi) dan resistensi tingkat komunitas (biofilm dan sel persisten). Studi yang ditinjau menunjukkan bahwa hanya penggunaan rasional obat antimikroba lama yang ada dan penggunaan kombinasi strategi anti-resistensi atau antibiofilm dengan antimikroba serta pengembangan berkelanjutan dari agen antimikroba baru yang dapat melawan AMR.

Mekanisme AMR

AMR mencakup dua tingkat resistensi, resistensi tingkat seluler dan resistensi tingkat komunitas. Perkembangan resistensi seluler terjadi karena mutasi gen endogen serta melalui HGT determinan resistensi dari mikroorganisme lain. Juga, sekelompok bakteri dapat toleran terhadap tekanan lingkungan yang tidak dapat dilakukan oleh sel individu, yang disebut resistensi tingkat komunitas. Toleransi tersebut dapat menyebabkan peningkatan resistensi terhadap antimikroba.

Misalnya, resistensi yang diperoleh mikroorganisme dalam biofilm dapat mencapai 1000 kali lebih tinggi daripada yang diperoleh oleh rekan-rekan planktonik mereka, yang mengganggu pengobatan infeksi terkait biofilm dalam pengobatan klinis. Mekanisme utama yang saat ini diusulkan untuk menjelaskan toleransi tersebut adalah adanya sel-sel persisten.

Persisten dapat lolos dari aksi mematikan antimikroba dengan memasuki keadaan fisiologis di mana antimikroba tidak membunuh mereka, sebuah fenomena yang dikenal sebagai persistensi bakteri. Selain itu, tingkat resistensi seluler dan komunitas dapat menjadi sinergis, sehingga sangat meningkatkan AMR komunitas mikroba secara keseluruhan.

Kembali ke Antimikroba Lama

Ketika AMR untuk obat antimikroba yang umum digunakan meningkat, antimikroba yang lebih tua sedang “dihidupkan kembali” dan menarik perhatian. Antimikroba lama ini merupakan alternatif baru untuk pengendalian AMR ( Pulcini et al., 2012 ). Cassir dkk. (2014)telah menyediakan kumpulan data mikrobiologis dan klinis tentang antimikroba lama yang berpotensi berguna untuk keberhasilan pengobatan infeksi bakteri Gram-negatif yang resistan terhadap banyak obat (MDR) (misalnya, polimiksin, fosfomisin, mecillinam, temocillin, dan nitrofurantoin), infeksi Gram-positif MDR (misalnya, trimetoprim-sulfametoksazol, tetrasiklin, kloramfenikol, klindamisin, pristinamisin, rifampisin, dan asam fusidat), dan MDR tuberkulosis (misalnya, klofazimin, amoksisilin-klavulanat, trimetoprim-sulfametoksazol, dan minosiklin). Sejak antimikroba yang lebih tua jarang menjadi sasaran prosedur pengembangan obat saat ini, mereka kurang dipertimbangkan dalam pedoman praktek. Oleh karena itu, efikasi dan keamanannya harus dievaluasi kembali untuk mengoptimalkan terapi.

Sejumlah antimikroba yang ditemukan beberapa dekade lalu yang memiliki perancah kimia unik dan/atau memanfaatkan mode aksi baru untuk berinteraksi dengan target bakteri, seperti ribosom ( Arenz dan Wilson, 2016 ). Misalnya, dityromycin, antibiotik dekapeptida siklik yang diproduksi oleh Streptomyces sp., secara unik dapat mengikat protein ribosom S12 dalam subunit ribosom kecil, suatu cara kerja yang berbeda dari penghambat translasi lainnya yang diketahui ( Bulkley et al., 2014 ). Dalam banyak kasus, senyawa yang “terlupakan” ini menunjukkan sitotoksisitas terhadap sel eukariotik dan karenanya ditinggalkan ( Arenz dan Wilson, 2016).).

Namun, analisis struktur-fungsi baru-baru ini memberi kita pemahaman yang lebih baik tentang persamaan dan perbedaan antara target bakteri dan rekan eukariotik mereka, sehingga memandu pengembangan masa depan inhibitor yang lebih spesifik dan kurang toksik. Dengan meningkatnya pemahaman tentang mekanisme AMR, meninjau kembali antimikroba yang dikenal sangat membantu untuk eksplorasi obat antimikroba generasi berikutnya.

Pengembangan Antimikroba Baru

Antimikroba saat ini, terutama yang berasal dari sumber alami, menghambat proses seluler seperti biosintesis dinding sel, replikasi DNA, dan sintesis protein. Dengan munculnya AMR di seluruh dunia, ada minat baru dalam penyelidikan proses seluler esensial alternatif, termasuk jalur metabolisme sentral bakteri, sebagai target obat untuk antimikroba generasi berikutnya ( Murima et al., 2014 ). Sebagai contoh, bedaquiline adalah obat antituberkulosis yang menargetkan F0F1 ATP sintase ( Andries et al., 2005 ). Seperti bedaquiline, Q203, senyawa amida imidazopiridin yang dioptimalkan, secara selektif menghambat sitokrom pernapasan bc1kompleks dalam mikobakteri terlepas dari konservasi arsitektur kompleks bc1 di banyak spesies ( Pethe et al., 2013 ).

Penghambatan divisom bakteri, terutama dengan menargetkan mediator pembelahan sel pusat FtsZ, telah diterima sebagai strategi yang menjanjikan untuk serangan antimikroba dengan mengganggu dinamika dan fungsi alami FtsZ selama siklus sel atau mengaktifkan protease bakteri untuk mendegradasi FtsZ , sehingga menyebabkan kematian bakteri dengan cara bunuh diri ( Sass dan Brötz-Oesterhelt, 2013 ). Cara kerja alkil galat adalah kombinasi penargetan langsung FtsZ dan permeabilisasi membran bakteri, yang merupakan keberhasilan yang menjanjikan untuk pengembangan antibakteri lebih lanjut ( Król et al., 2015).

Upaya terbaru juga telah dikhususkan untuk mengembangkan obat yang mengganggu asimilasi zat besi oleh bakteri, sebuah proses yang penting untuk homeostasis seluler ( Foley dan Simeonov, 2012 ). Membran luar asimetris yang unik pada bakteri Gram-negatif, yang bertindak sebagai penghalang permeabilitas yang melindungi sel dari tekanan eksternal seperti adanya antimikroba, telah menjadi target obat yang menarik. Peptida makrosiklik -hairpin baru, JB-95, menunjukkan kemampuan untuk secara selektif mengganggu membran luar melalui interaksi dengan protein membran luar -barrel yang dipilih termasuk BamA dan LptD, tetapi tidak dengan membran dalam E. coli ( Urfer et al. , 2016).

Selanjutnya, jalur sekresi protein bakteri adalah target untuk menghilangkan atau melumpuhkan patogen. Menargetkan jalur Sec untuk agen antimikroba baru berfokus pada dua komponen utama: SecA, protein motor yang digerakkan ATP yang bertanggung jawab untuk mendorong preprotein melintasi membran sitoplasma dan peptidase sinyal Tipe I yang bertanggung jawab untuk menghilangkan peptida sinyal untuk memungkinkan pelepasan protein matang dari membran ( Rao et al., 2014 ).

Pendekatan untuk Memerangi Biofilm

Pendekatan untuk memerangi biofilm secara ekstensif ditinjau oleh Beloin et al. (2014). Selama perkembangan biofilm, bakteri awalnya menempel pada permukaan yang pada akhirnya menyebabkan kolonisasi dan infeksi oleh bakteri patogen. Oleh karena itu, mengurangi adhesi adalah strategi untuk mencegah pembentukan biofilm dan infeksi terkait ( Veerachamy et al., 2014).

Baru-baru ini, penghambatan adhesi non-spesifik vs. adhesi spesifik penargetan telah dikembangkan untuk mengurangi adhesi bakteri. Quorum sensing (QS), yang mengontrol banyak proses fisiologis penting seperti pengembangan biofilm, adalah bentuk komunikasi antar sel yang tersebar luas dan aktivitas kooperatif bakteri pada tingkat populasi, dan bergantung pada produksi, sekresi, dan deteksi autoinducer kecil yang dapat difus, seperti asil-homoserin lakton, peptida penginduksi otomatis dan autoinducer 2 ( Zhang dan Li, 2016 ).

Cyclic di-GMP adalah utusan kedua yang bertindak untuk mengatur berbagai fungsi termasuk transisi perkembangan, adhesi dan pembentukan biofilm ( Caly et al., 2015)). Menargetkan jalur pensinyalan ini juga merupakan strategi untuk mencegah pengembangan biofilm. Selain itu, menggunakan enzim atau agen pengkelat dapat menghidrolisis komponen biofilm atau mengacaukan matriks biofilm.

Di sisi lain, sel persisten baru-baru ini menjadi sasaran penelitian intensif untuk membatasi toleransi antimikroba terkait biofilm. Pembentukan sel persisten tergantung pada bakteri regulasi nukleotida tetra dan penta-guanosin fosfat (ppGpp) di mana-mana yang mengaktifkan penghambat pertumbuhan sel ( Germain et al., 2015 ). Oleh karena itu, mengganggu ppGpp dapat menghambat pembentukan sel-sel persisten.

Nanopartikel Logam (NP)

Sifat fisiokimia nanomolekul sebagai agen antimikroba banyak digunakan dalam pengobatan manusia dan hewan. NP logam sangat menarik untuk digunakan sebagai agen antimikroba potensial karena sifat optik, elektronik, dan magnetiknya yang unik ( Kandi dan Kandi, 2015 ). Interaksi elektrostatik NP dengan permukaan bakteri bermuatan negatif menarik partikel ke bakteri dan mendorong penetrasi mereka ke dalam membran, menyebabkan gangguan membran, flokulasi bakteri, dan penurunan viabilitas. Generasi spesies oksigen reaktif (ROS) juga merupakan mekanisme aktivitas antibakteri NP ( Thekkae Padil dan erník, 2013).

Tindakan lebih lanjut NP sebagai agen antimikroba termasuk mengganggu DNA selama replikasi dan pembelahan sel mikroorganisme, mengorbankan integritas membran bakteri melalui interaksi fisik dengan sel mikroba, dan melepaskan ion logam beracun dan menyebabkan lisis sel ( Franci et al., 2015 ) . . Baru-baru ini, NP silikon dioksida (Si-NP) direkayasa untuk menargetkan molekul pensinyalan (yaitu, acylhomoserine lactones) yang digunakan untuk QS untuk menghentikan komunikasi bakteri ( Miller et al., 2015 ).

Aktivitas bakterisida NP tergantung pada ukuran, stabilitas dan konsentrasi dalam media pertumbuhan ( Tillotson dan Theriault, 2013 ). Aplikasi nanomolekul dalam kedokteran baru-baru ini dievaluasi dalam laporan yang menyoroti in vitroaktivitas antimikroba NP, dan juga kemungkinan efek samping potensial dari nanomolekul pada kesehatan manusia dan lingkungan.

Paradoks obat antimikroba adalah bahwa melalui penggunaannya, obat tersebut tidak hanya menghambat infeksi tetapi juga menyeleksi munculnya dan penyebaran AMR, yang secara langsung melawan kemanjuran jangka panjangnya. Penggunaan yang tidak tepat dari antimikroba profilaksis dan terapeutik dalam kedokteran manusia dan hewan menyoroti kebutuhan mendesak untuk inisiatif penatagunaan antibiotik.

Saat ini, penggunaan antibiotik yang ada secara rasional berdasarkan rejimen dosis PK/PD merupakan strategi kunci dalam mengatasi AMR, sehingga dapat mempertahankan antimikroba yang poten baik untuk manusia maupun hewan. Pada saat yang sama, kita tidak boleh berhenti menemukan inhibitor baru dengan target bakteri baru dan menggali kotak harta karun antimikroba “lama” dan “terlupakan”. Senyawa yang menunjukkan efek anti-resistensi dan antibiofilm yang mendalam ada di hotspot penelitian, tetapi mereka masih memiliki keterbatasan. Menggabungkan antimikroba yang ada dengan senyawa yang menghambat mekanisme resistensi spesifik mereka akan menjadi pilihan yang baik.